Hazel dan Cha-Cha
Salah satu perubahan terbesar dari cerita komiknya adalah bagaimana seriesnya menggambarkan sosok Hazel dan Cha-Cha, dua agen yang bekerja bagi The Comission untuk menelusuri keberadaan Five setelah dia kabur. Dalam komiknya, mereka benar-benar gila, dan jauh lebih brutal dibandingkan dengan apa yang diperlihatkan di seriesnya.
Kegilaan dan kebrutalan mereka coba diturunkan untuk versi series, dan sifat kekanak-kanakan mereka lebih banyak diperlihatkan di versi seriesnya dibandingkan dengan versi komik. Selain itu, mereka bukanlah salah satu penyebab terjadinya kiamat yang kedua. Lain halnya dalam versi komik dimana mereka memiliki peran atas hal tersebut.
Para Villain
Selain Hazel dan Cha-Cha, perubahan karakter terbesar juga dialkukan pada sosok konduktor yang seharusnya menjadi pemicu hancurnya mental Vanya dan menjadi penyebab kiamat terjadi. Dalam komiknya, sang konduktor jahat, Gone, yang menjadi sosok dibalik bangkitnya kekuatan Vanya. Tapi, dalam seriesnya peran dari Gone digantikan oleh Leonard Peabody, dimana Leonard berencana menggunakan Vanya sebagai cara balas dendam kepada Umbrella Academy.
Meskipun sang konduktor orkestra dan Leonard memiliki nasib yang sama – yaitu mati – tapi, metode, tujuan utama, dan karakter mereka berdua sangatlah berbeda. Layaknya seorang supervillain buku komik, sang konduktor jahat memiliki tujuan untuk menghancurkan dunia dengan menggunakan kekuatan Vanya. Tapi, Leonard ingin menggunakan Vanya sebagai alat balas dendam kepada keluarganya dan menciptakan kekacauan dimana-mana.
Cerita Akhir
Cerita akhir juga menjadi salah satu hal yang mengalami perubahan signifikan dari komiknya. Dalam cerita komik, Vanya akhirnya ditembak di kepalanya dan bukan hanya dilemahkan atau coba untuk dihentikan seperti yang diperlihatkan di seriesnya. Pada saat bulan hancur akibat Vanya, di komiknya Klaus berhasil menghentikan jatuhnya serpihan besar bulan ke bumi. Meskipun mereka menjadi penyebab sebuah kehancuran besar, hidup mereka pada terus berlanjut seperti biasa.
Dalam seriesnya, kita melihat serpihan besar bulan menimpa lautan di bumi dan efeknya menghasilkan kiamat yang selama ini ditakutkan oleh Five akan terjadi. Kita juga melihat bagaimana hampir seluruh cast yang muncul di musim perdana tewas oleh gelombang api, sementara Umbrella Academy berhasil kabur dengan melakukan lompatan waktu ke masa lalu. Dan di masa lalu, mereka harus kembali mencoba menyelamatkan dunia.
Vanya dan Sissy
Dalam seriesnya, amnesia yang terjadi pada diri Vanya diakibatkan oleh dirinya yang tertabrak oleh sebuah mobil yang dikendarai oleh seorang ibu muda bernama Sissy. Sissy pun kemudian membawa Vanya pulan untuk dirawat. Vanya pun kemudian “direkrut” untuk menjadi pengasuh Harlan, dan seiring berjalannya cerita tanpa diduga Sissy dan Vanya menjalin sebuah hubungan spesial. Dan apa yang terjadi kepada Sissy dan Vanya inilah yang juga menjadi perubahan terbesar dari sumber aslinya.
